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細胞自噬的概念和基本過程

時間:2017-07-30 作者:市場部 文章來源: 瀏覽:1488

瑞典卡羅琳斯卡醫學院于北京時間10月3號17:30分,在首都斯德哥爾摩公布了2016年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者。日本科學家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因「自噬作用」的研究獲2016諾貝爾生理學或醫學獎。


細胞自噬的發現

比利時科學家Christian de Duve在上世紀50年代通過電鏡觀察到自噬體(autophagosome)結構,并且在1963年溶酶體國際會議(CIBA Foundation Symposium on Lysosomes)上首先提出了「自噬」這種說法。因此ChristiandeDuve被公認為自噬研究的鼻祖。Christian de Duve也因發現溶酶體,于1974年獲得諾貝爾獎。


分類

目前根據發生過程分為三類:Macroautophagy,Microautophagy和Chaperone-mediated autophagy(CMA),通常說的自噬泛指Macroautophagy,以下若無特殊說明都指第一類。

概念和基本過程

自噬是細胞內的一種「自食(Self-eating)」的現象,凋亡是「自殺(Self-killing)」的現象,二者共用相同的刺激因素和調節蛋白,但是誘發閾值和門檻不同,如何轉換和協調目前還不清楚。自噬是指膜(目前來源還有爭議,大部分表現為雙層膜,有時多層或單層,)包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等形成自噬體(autophagosome),并與內涵體(endosome)形成所謂的自噬內涵體(amphisomes),最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autophagolysosome),降解其所包裹的內容物,以實現細胞穩態和細胞器的更新。


細胞自噬概念和基本過程 基因


自噬基因(autophagy-relatedgene,ATG)的克隆始于酵母(yeast)。第一個酵母自噬基因(ATG)于1997年被日本科學家Yoshinori Ohsumi小組克隆,命名為Atg1,文章發表在《Gene》上。第一個哺乳動物自噬基因于1998年被美國科學家Beth Levine小組克隆,命名為Beclin1,發表在《J Virol》上,第一作者為Xiao Huan Liang。截止到2010年9月已經克隆34個ATG基因。

功能

目前普遍認為自噬是一種防御和應激調控機制。細胞可以通過自噬和溶酶體,消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細胞、細胞器和變性蛋白質與核酸等生物大分子。為細胞的重建、再生和修復提供必須原料,實現細胞的再循環和再利用。它既是體內的「垃圾處理廠」,也是「廢品回收站」;它既可以抵御病原體的入侵,又可保衛細胞免受細胞內毒物的損傷。因此一般說來,凋亡是程序化細胞死亡,自噬是程序化細胞存活。但是過多或過少的自噬卻危害細胞。某些情況下,自噬可引起細胞死亡,因此早期一些文獻也稱自噬為Ⅱ型程序性細胞死亡,但現在已經名不副實。

檢測方法

檢測金標準是通過電鏡看到膜狀結構的自噬體以及其他相關亞細胞結構。文獻最常用的方法是蛋白印跡檢測自噬標志物LC3的轉換(LC3-II/LC3-I)以及熒光顯微鏡檢測LC3點狀聚集物的形成。由于LC3本身也最終經溶酶體降解,因此需要結合一些溶酶體抑制劑使用聯合檢測。此外,2009年的一篇Nature文章證實了非LC3依賴性途徑的自噬。


研究熱點

目前最前沿的三個領域是:1)自噬體膜的來源問題;2)細胞器自噬,特別是線粒體自噬(mitophagy),3)Beclin1復合物的形成和調控蛋白以及mTOR信號通路在自噬中的作用。


疾病模型

自噬在機體的免疫、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經退行性病的發病中具有十分重要的作用。目前研究最熱的三類疾病是腫瘤、神經退行性疾病和免疫性疾病。其中在腫瘤的作用爭論最大,是一把雙刃劍。主要表現自噬基因敲除的動物自發腫瘤增多,相反自噬基因敲除后,增加了化療、放療、免疫治療的敏感性。


自噬體膜的來源問題, 細胞器自噬, 特別是線粒體自噬, mitophagy, Beclin1復合物的形成和調控蛋白以及mTOR信號通路在自噬中的作用


目前頂尖期刊曝光率比較高的文章主要來自下列5位科學家領導的研究小組。

1)Beth Levine博士。美國科學家,首先克隆了第一個哺乳動物自噬基因Beclin 1;

2)Daniel J. Klionsky博士。美國科學家,主要成果在酵母模型的自噬研究。最早在《Science》上發表綜述介紹自噬,2005年創辦了第一本自噬雜志《Autophagy》(http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/),2007年舉辦了第一次自噬國際會議,為自噬的宣傳做了大量工作。

3)Noboru Mizushima博士。日本科學家,2001年主要報道了Atg5的功能,被認為是哺乳動物分子機制研究的第一環,以及參與克隆自噬標志物LC3,而且制備了一些ATG基因敲除老鼠以及LC3轉基因老鼠,有可能獲諾貝爾獎;

4)Yoshinori Ohsumi博士。日本科學家,克隆了第一個酵母自噬基因Atg1以及LC3,主要成果在酵母模型下自噬研究;

5)Guido Kroemer博士。法國科學家,是細胞凋亡和死亡領域中引用率第一的科學家。在細胞凋亡研究中作出了卓越貢獻而且涉獵及其廣泛。目前也從事自噬研究,例如p53,Bcl2家族與細胞自噬。

6)Tamotsu Yoshimori博士。日本科學家,2000年克隆了目前廣泛使用的自噬標志物LC3文章的通訊作者,而且也參與了2010年ATG5機制研究,是通訊作者之一。在方法學上也有關鍵貢獻。目前主要研究ATG14和ATG16。有可能獲諾貝爾獎。

值得注意的是,上述三位日本科學家合作緊密,克隆了目前大部分的 ATG 基因,經常共享文章通訊作者。

7)Patrice Codogno博士。法國科學家,2000年首先證實了PI3K信號通路在自噬的作用,I型抗自噬,III型促自噬,是自噬信號通路的開拓者。

8)Ana Maria Cuervo博士。美國科學家,是分子伴侶自噬的開拓者。

9)David Rubinsztein博士。英國科學家,2004年首次報道了mTOR與自噬的關系,抑制mTOR促進自噬。目前利用rapamycin誘導自噬成為經典模型之一。2010年Nature的報道首次證實了自噬對mTOR的負反饋調節。

總之上述這些人領銜人控制這個領域,形成了領域效應;他們定義和修正自噬相關概念并且引領這個領域。經常關注他們的綜述,你能及時了解細胞自噬整個領域的進展。



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